Les 67 chapitres de ce roman racontent l'histoire d'un jeune gascon, d'Artagnan, venu chercher fortune à Paris. L'action se situe en 1625, sous le règne de Louis XIII. Le jeune gascon, courageux et rusé, est muni d'une lettre de recommandation de son père pour M. de Tréville, commandant des Mousquetaires. Très vite, d'Artagnan devient l'ami de trois gentilshommes, mousquetaires du roi, Athos (comte de la Fère), Porthos (du Vallon) et Aramis (Chevalier d'Herblay). Une vieille rivalité oppose les mousquetaires du roi aux gardes du Cardinal de Richelieu. Le quatuor se constitue d'ailleurs, à la suite d'un combat victorieux contre les gardes du Cardinal.
Athos, le comte de la Fère, a été ruiné par un tragique mariage avec une aventurière; Porthos, un géant, dont le véritable nom est du Vallon, est un compagnon plutôt débonnaire ; Aramis, chevalier d'Herblay, oscille, lui, constamment entre le mysticisme et amours galantes.
Les quatre amis au service du couple royal vont sauver la reine Anne d'Autriche des perfides manœuvres de Richelieu. Sur une insinuation du cardinal, le roi invite la reine à porter, lors du prochain bal de la cour, les douze ferrets de diamants, qu'il lui a naguère offerts. Or celle-ci a donné la précieuse parure à son amant, le duc de Buckingham.
D'Artagnan va se retrouver aux prises avec la perfide Milady de Winter, redoutable agent du cardinal, qui s'avère être aussi l'ancienne épouse d'Athos. Il va tomber également amoureux de Constance de Bonacieux, fidèle femme de chambre de la reine Anne d'Autriche.
D'Artagnan et ses amis sont chargés de récupérer les bijoux en Angleterre. Ils doivent affronter les agents de Richelieu, menés par le sombre Rochefort, et surtout Milady. Poursuivis par les gardes de Richelieu, au terme d'un parcours semé d'embûches, d'Artagnan et les Trois Mousquetaires réussissent à rapporter les ferrets à la reine. Alors que les mousquetaires brillent à nouveau au siège la Rochelle, Milady, qui a commandité le meurtre de Buckingham et empoisonné Constance Bonacieux, femme de chambre de la reine et aimée de d'Artagnan, est arrêtée et exécutée. D'artagnan, réconcilié avec le cardinal de Richelieu est promu lieutenant. Athos se retire à a campagne, Porthos se marie et Aramis devient prêtre.